Không có dấu vết về sự cư ngụ của con người trên đảo vào thời kỳ Colombo. Cristoforo Colombo là người châu Âu đầu tiên đặt chân lên đảo, trong chuyến hải trình đến Tân Thế giới; tuy vậy, đảo vẫn vô danh cho tới năm 1517 khi nhà thám hiểm Nuñez Alvarez de Aragón đặt cho nó một cái tên.[3] Vào thế kỷ XVIII, đây là nơi những tay buôn lậu và cướp biển đến để săn dê. Vào Thế chiến II, và tới năm 1952, hòn đảo được dùng làm trường thả bom cho các lực lượng vũ trang Hoa Kỳ. Từ năm 1952 đến 1964, Không quân Hoa Kỳ lấy Desecheo làm nơi huấn luyện sinh tồn. Năm 1976, việc quản lý đảo chuyển về tay Cục cá và động vật hoang dã Hoa Kỳ, rồi năm 1983 nó trở thành khu nương náu hoang dã quốc gia.